一种以往鲜为人知的RNA，如今被发现在增强抑郁症的复原力方面发挥着关键作用——但仅限于女性。在一项由西奈山伊坎医学院研究人员领导的新研究中，科学家们发现了这种分子在塑造女性大脑决策过程中一种此前未知的功能。
他们的研究结果表明，这种RNA生物标记物具有性别特异性和脑区特异性，能够影响个体（基于性别）做出某些特定选择的方式。该研究突显了男性和女性在评估过去的错误、决定何时继续前进以及对错失的机会感到后悔方面存在明显差异。
这些发现为理解情绪相关决策如何以不同的方式影响男性和女性的大脑提供了新的视角。该研究于7月11日发表在《科学进展》杂志上，利用动物模型探索了可能导致精神疾病风险的生物和心理因素。
女性抑郁症的确诊率约为男性的两倍。此外，这种疾病在不同性别之间往往表现出不同的症状，例如女性更容易出现负面沉思。然而，导致这些差异的大脑机制在很大程度上仍未得到解释。
“我们开展这项研究的动机源于我们对抑郁症在女性中更为普遍的原因以及与负面沉思相关的症状如何在大脑中形成的理解存在重大差距，”伊坎医学院精神病学和神经科学助理教授、该论文的资深作者、医学博士、哲学博士 Brian Sweis 说道。“我们着手研究患抑郁症风险的大脑如何思考一个人先前的选择，以及处理此类计算的神经回路如何以这种方式增加疾病负担。”
这项研究扩展了最近的一项发现，该发现涉及一组以前未被充分重视的分子，即非编码 RNA，它们已被证明在抑郁症的生物学机制中发挥着重要作用。
在2020年的一项分析人类死后大脑样本的研究中，同一研究小组（Issler等人）发现，在被诊断患有重度抑郁症的女性中，前额叶皮质中一种名为LINC00473的特定长链基因间非编码RNA的水平显著降低。在男性中并未观察到这种降低。
纽约大学格罗斯曼医学院神经科学和麻醉学助理教授、2020 年该研究的主要作者、本研究的合著者 Orna Issler 博士表示：“我们将这些发现转化为动物实验室模型，并证明了前额叶 LINC00473 在实验中增加时仅在雌性小鼠中具有增强抗压能力的因果作用。”
前额叶皮层在连接情绪状态和决策过程方面发挥着至关重要的作用。在本研究中，研究人员发现，改变小鼠前额叶皮层中 LINC00473 的水平会对行为产生可测量的影响，但仅限于雌性小鼠。具体而言，LINC00473 水平升高的雌性小鼠在寻求奖励时，在改变决策时表现出更大的灵活性，而雄性小鼠则未观察到这种模式。研究团队利用神经经济学方法表明，这种分子变化增强了雌性小鼠对沉没成本（高估过去的投资）和后悔（意识到错失的机会）的敏感性，这两者都影响了它们修改先前选择的可能性。这些行为特征可能有助于提高小鼠在压力下的适应力。值得注意的是，这是非编码 RNA 能够直接影响认知功能的第一个证据。
“我们能够选择性地改变重新评估近期选择的决策行为，而无需改变最初的判断本身，”伊坎医学院神经科学讲师、本研究第一作者 Romain Durand-de Cuttoli 博士说道。“依赖于反思过去的选择与涉及未来规划的选择在神经生物学上是可以区分的。这些决策类型根本不同，由大脑中不同的回路处理，男性和女性的处理方式也不同，这反过来又可能以独特而复杂的方式影响情绪。”
这项研究意义重大。它不仅为新药研发提供了一个新的分子靶点，也为脑刺激疗法提供了一个解剖学靶点，有望治疗与负面沉思相关的抑郁症状，尤其是对女性而言。此外，这项研究还揭示了女性抑郁症韧性与脆弱性之间的心理层面。这项研究为建立应激反应的神经生物学机制与情感状态与我们的选择之间的相互作用提供了新的见解。
“这项研究帮助我们认识到，对后悔的敏感性并非总是坏事。后悔的‘味道’多种多样，可能来自大脑的不同部位，并且在男性和女性身上的表现也大相径庭。沉湎于过去虽然可能令人不快，但仍然有助于学习，有助于我们处理情绪、应对压力，并从过往经历中成长，”斯韦斯博士解释说。“挑战在于厘清哪些方面是适应不良的，会导致抑郁症状恶化；哪些方面是健康的、适应性的，是完整应对策略的一部分。同样令人兴奋的是，动物研究中的行为学发现可以促使我们提出关于人类心理学的新问题，这些问题可以直接为个体化心理治疗的进展提供信息。这项研究朝着这些目标迈出了正确的一步。”
该小组正在进行的工作开始在实验室和诊所之间进行正向和反向翻译，以检查抑郁症中可能改变的决策的多个方面。
“这项研究强调了跨学科研究在精神病学、心理学和神经科学等多个领域交叉领域的重要性，”西奈山伊坎医学院代理院长、西奈山医疗系统首席科学官、Issler 等人 2020 年研究的资深作者兼本研究合著者 Eric J. Nestler 医学博士、哲学博士说道。“包括利用动物模型在内的转化性跨物种研究对于获得意外发现、加速开发更丰富的诊断方法、创新疗法以及改善精神疾病患者的预后至关重要。”
编译自/scitechdaily