揭开基因之谜：为什么有些人从始至终未出现COVID-19症状

多肽 NQK-Q8（浅色）是 SARS-CoV-2 病毒用于进入细胞的尖峰蛋白的一部分，与 HLA-B*15:01 沟（橙色）结合。插图基于奥古斯托等人在 2023 年发表的 HLA-B*15:01 与 SARS-CoV-2 病毒尖峰衍生肽 NQKLIANQF 复合物的晶体结构（PDB 条目 - 8ELH）（《自然》）。图片来源：André Luiz Lourenço

这一令人兴奋的发现是由北卡罗来纳大学夏洛特分校助理教授达尼洛-奥古斯托（Danillo Augusto）博士、加州大学旧金山分校教授吉尔-霍伦巴赫（Jill Hollenbach）博士和澳大利亚拉筹伯大学（La Trobe University）教授斯蒂芬妮-格拉斯（Stephanie Gras）领导的美国和澳大利亚合作研究的成果。

人类白细胞抗原（HLA）的作用

这项研究的重点是一组名为人类白细胞抗原（HLA）的基因。这些 HLA 基因编码的蛋白质被免疫系统用来识别健康细胞，并将它们与受细菌和病毒感染的细胞区分开来。HLA 系统对免疫反应至关重要，但个体之间的差异也很大。由于 HLA 在抗感染中的作用，研究人员想知道是否有特定的变体会使我们对 SARS-CoV-2 病毒更有保护或更易感。

夏洛特联合国大学生物科学助理教授达尼洛-奥古斯托。资料来源：夏洛特联合国大学

研究结果和方法

埃佐克-霍伦巴赫领导的数据收集工作始于大流行初期。首先，使用专门用于跟踪 COVID-19 症状的移动应用程序对 29947 名未接种疫苗的人进行了筛查，其中 1428 人报告病毒检测呈阳性。所有受检者的 DNA 都进行了测序，以分析他们的 HLA 基因。研究人员发现，HLA-B*15:01基因变体的个体在感染后更有可能保持无症状。令人印象深刻的是，这种变体在人群中的比例约为 10%。总之，基因组中含有 HLA-B*1501 的人无法躲避感染，但他们逃脱了生病的厄运。

关于免疫反应的见解

"我们假设，他们的免疫系统能够做出快速而强大的反应，以至于病毒在引起任何症状之前就被消灭了。"霍伦巴赫说："这就像有一支军队已经知道要寻找什么，并能通过制服判断出这些是坏人。"

HLA 分子会向免疫效应细胞显示病毒的碎片，以供检查。这项研究使用的细胞来自大流行前几年献血的 HLA-B*15:01 患者。结果显示，这些人体内有针对 SARS-CoV-2 特定颗粒的记忆 T 细胞。那些从未接触过 SARS-CoV-2 的人之前已经接触过其他病毒，并形成了对 SARS-CoV-2 颗粒的免疫记忆。

他们的免疫记忆会引起更快的反应，这也解释了为什么这些人仍然没有症状。尽管如此，令人好奇的是，他们为什么会在从未接触过 SARS-CoV-2 病毒的情况下产生对这种病毒的免疫记忆。

交叉反应性免疫反应

"众所周知，几十年来，其他类型的冠状病毒也会引起季节性感冒。我们假设，这些人过去曾接触过季节性冠状病毒，由于交叉反应性免疫反应，特异性携带HLA-B*15:01的人可以迅速杀死感染SARS-CoV-2的细胞。因此，即使坏人换了制服，军队仍然可以通过他们的靴子或手臂上的纹身来识别他们。"奥古斯托说："我们的免疫记忆就是这样保持我们的健康的。"

在仔细分析了所有冠状病毒的基因组序列后，研究表明，未暴露个体的 HLA-B*15:01 所识别的这种 SARS-CoV-2 颗粒与以前其他冠状病毒的病毒颗粒非常相似。研究通过晶体结构和亲和力试验证明，疫前人群的 T 细胞可以识别以往冠状病毒和 SARS-CoV-2 的病毒颗粒，且识别效率相同。这说明这些人对以前的冠状病毒产生了免疫记忆，但由于这种病毒颗粒的高度相似性，他们的记忆 T 细胞也能快速识别并杀死 SARS-CoV-2。

影响和未来研究

研究结果表明了个体如何避免感染SARS-CoV-2的机制，研究小组计划继续学习对这种病毒的反应，从而更好地了解COVID-19疗法和疫苗。