西北大学与加州大学圣塔芭芭拉分校研究人员发现，tau蛋白形成病理性纤维时，可能先通过一个由水分子参与稳定的特定区域彼此结合，再逐步完成结构匹配。这项发表于《美国国家科学院院刊》的研究，为理解阿尔茨海默病等tau蛋白病变中的异常蛋白如何“招募”正常tau蛋白提供了新的机制线索，也指出一个潜在的干预靶点。
tau蛋白通常参与维持神经细胞内部结构。但在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等tau蛋白病中，tau可能折叠异常，并聚集成纤维和神经原纤维缠结。已有病理纤维还能作为“种子”，吸引新的tau分子加入并诱导其采用相似的异常形态，使聚集继续延伸。研究团队试图解释，这些本身缺乏固定结构的tau分子，如何在纤维末端精准对齐并沿着原有结构生长。
研究人员使用核磁共振实时追踪tau片段与既有纤维相遇时的变化，并结合分子动力学模拟分析纤维表面的水分子。实验聚焦于一个由19个氨基酸组成的工程化tau片段，覆盖第295至313位，并带有与疾病相关的P301L突变。结果显示，约第300位附近的疏水区域是一个优先接触点：tau分子先在这里“停靠”，随后其余部分逐步折叠、嵌入既有纤维，研究人员将这一过程描述为“停靠—锁定”。
这一热点周围的水分子会形成动态而有序的水合层，包裹不易与水相容的疏水区域。研究团队认为，当另一个tau分子靠近时，局部水分子被排出，使两个结合区域接触并对齐，从而推动纤维延长。换言之，水并非单纯的背景环境，而可能参与了病理蛋白聚集最初的结合步骤。
为检验该位置是否关键，研究人员在tau片段不同部位进行位点特异性标记。阻断热点后，模板诱导的聚集受到明显干扰，形成的纤维也更短；在远离热点的其他位置进行类似处理，影响则小得多。研究结果提示，针对这一结合区域设计分子，未来或有望减缓异常tau纤维延伸，或者帮助开发诊断工具。
不过，这项工作目前属于基础研究，并未证明阻断该位置能够预防或治疗阿尔茨海默病。实验主要采用带有突变的短tau片段和体外制备的纤维，没有在患者、动物模型或临床治疗中验证；不同tau构象及不同tau蛋白病中，这一热点是否始终相同也仍待确认。研究团队表示，后续还需检验该机制能否适用于更完整的tau蛋白，并探索能否安全地在脑内干预这一过程。